Mekanisme Interaksi Obat

Ada beberapa keadaan dimana obat berinteraksi dengan mekanisme yang unik; namun mekanisme tersebut sering dijumpai. Mekanisme tersebut dapat dibagi menjadi interaksi yang melibatkan aspek farmakokinetika obat dan interaksi obat yang mempengaruhi respon farmakodinamik obat. Beberapa interaksi obat yang dikenal merupakan kombinasi lebih dari satu mekanisme.

1.      Interaksi farmakokinetik

Interaksi farmakokinetik dapat terjadi beberapa tahap, meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi (tabel.1)

a.       Absorpsi

Kebanyakan obat diberikan secara oral mengabsorbsi melalui membran mukosa dari saluran gastrointestinal. Dan kebanyakan interaksi yang terjadi menurunkan absorbsi daripada meningkatkan absorbsi. Perbedaan yang jelas terdapat pada penurunan laju absorbsi dan mengubah absorbsi secara keseluruhan. Obat yang diberikan untuk penyakit kronis dalam dosis regimen multiple (contohnya: antikoagulan oral), laju absorbsi biasanya tidak digunakan tetapi absorbsi secara keseluruhannya tidak diubah. Selain obat yang diberikan dalam dosis tunggal dirancang agar absorbsinya obat (contoh: obat hipnotik atau analgesik), sehingga dibutuhkan konsentrasi yang tinggi untuk pencapaian tersebut. Penurunan laju absorbsi biasanya menunjukan hasil yang tidak baik pada pencapaian efek terapi.

·         Efek dari perubahan pada pH saluran cerna

Perjalanan obat melalui membran mukosa melalui difusi pasif tergantung pada jumlah  bentuk non ionik larut lemak .Maka dari itu absorpsi bergantung pada pKa obat, kelarutan dalam lemak, pH saluran cerna dan parameter lain yang berhubungan dengan formulasi farmasetik obat. Oleh karena itu absorpsi asam salisilat dalam lambung lebih besar pada pH asam daripada pH basa. Secara teoritis diharapkan perubahan pH lambung oleh obat seperti H₂ bloker memiliki efek absorpsi yang bermakna, tetapi kenyataannya tidak terlalu pasti karena adanya mekanisme lain seperti khelasi, adsorpsi, dan perubahan motilitas lambung yang dapat mengubahnya. Namun pada beberapa kasus efek dapat signifikan. Peningkatkan pH akibat hambatan pompa proton, H2 bloker dan antasida dapat mengurangi absorpsi Ketokonazol secara bermakna

·         Adsorpsi, khelasi dan mekanisme pembentukkan kompleks lain

Arang aktif ditujukan sebagai agen adsorpsi dalam saluran cerna untuk pengobatan over dosis obat atau menghilangkan zat toksik, tetapi pasti akan mengubah absorpsi obat pada dosis terapeutik. Antasida juga dapat mengadsorpsi sejumlah besar obat, tetapi mekanisme lain juga berpengaruh. Contohnya tetrasiklin dapat mengkhelat logam divalen dan trivalen seperti kalsium, aluminium, bismuth dan besi, membentuk kompleks yang sangat sulit diabsorpsi dan mengurangi efek anti bakteri.

Ion logam dapat ditemukan pada produk susu dan antasida. Pembagian dosis terpisah 2 sampai 3 jam dapat mengurangi efek interaksi ini. Reduksi bioavailibilitas penisilamin berkurang secara bermakna disebabkan antasida juga karena khelasi meskipun adsorpsi juga berpengaruh. Kolestiramin dan resin penukar ion ditujukan untuk mengikat asam empedu dan metabolik kolesterol dalam saluran cerna, mengikat sejumlah obat seperti digoksin, warfarin, levotiroksin sehingga absorpsi obat berkurang. (Tabel. 2) daftar obat yang dapat mengkhelat, mengkompleks atau adsorpsi obat lain.

Beberapa wanita yang menggunakan kontrasepsi oral kombinasi dalam dosis rendah mempunyai risiko hamil bila pada saat yang sama, dia juga menggunakan antibiotik berspektrum luas (misalnya amoksisilin, tetrasiklin). Mekanismenya adalahgangguan siklus enterohepatik komponen estrogen akibat hilangnya bakteri usus yang berperan dalam dekonjugasi estrogen.

Obat-obat lain dapat mempengaruhi waktu pengosongan lambung, sebagai contoh metoklorpropamid mempercepat waktu pengosongan lambung, sedangkan opiat memperlambat waktu pengosongan lambung. Bioavailabilitas levodopa berkurang bila digunakan bersama dengan obat antikolinergik. Hal ini terjadi karena perlambatan waktu pengosongan lambungakan meningkatkan paparan levodopa dengan metabolisme lokal pada mukosa usus. Interaksi ini pada umumnya lebih mempengaruhi kecepatan absorbsi obat daripada jumlah obat yang diabsorbsi. Bagaimanapun, penundaan waktu pengosongan lambungda]] dapaat meningkatkan absorbsi zat-zat yang bersifat asam dan obat-obat yang sukar larut. Sebagian besar interaksi yang berkaitan dengan absorbsi, tidak bermakna secarak klinis dan dapat diatur dengan memisahkan waktu pemberian obat, biasanya dengan selang waktu meminum 2 jam.

b.      Distribusi

Interaksi pendesakan obat terjadi bila dua obat berkompetisi pada tempat ikatan dengan protein plasma yang sama dan satu atau lebih obat didesak dari ikatannya dengan protein tersebut. Hal ini akan mengakibatkan peningkatan sementara konsentrasi obat bebas (aktif), biasanya peningkatan tersebut diikuti dengan peningkatan metabolisme atau ekskresi. Konsentrasi total obat turun menyesuaikan dengan peningkatan dengan peningkatan fraksi obat bebas. Interaksi ini melibatkan obat-obat yang ikatannya dengan protein tinggi, misalnya fenitoin, warfarin dan tolbutamid. Bagaimanapun, efek farmakologi keseluruhan minimal kecuali bila pendesakan tersebut diikuti dengan inhibisi metabolik.

c.       Metabolisme hepatik

Banyak obat dimetabolisme di hati, terutama oleh sistem enzim sitokrom P₄₅₀ monooksigenase. Induksi enzimoleh suatu obat dapat meningkatkan kecepatan metabolisme obat lain dan mengakibatkan pengurangan efek. Induksi enzim melibatkan sintesa protein, jadi efek maksimum terjadi setelah dua atau tiga minggu. Sebaliknya, inhibisi enzim dapat mengakibatkan akumulasi dan peningkatan toksisitas obat lain. Waktu terjadinya reaksi akibat inhibisi enzim merupakan efek langsung, biasanya lebih cepat daripada induksi enzim.

Banyak enzim yang terlibat dalam metabolisme hepatik diantaranya adalah sitokrom P₄₅₀. Sebagai contoh, warfarin dibersihkan dari tubuh memalui metabolisme hepatik (dimetabolisme oleh sistem oksidase P450 hepatik-the hepatic mixed function oxidase P₄₅₀ system) sehingga penghambat enzim seperti simetidin dan antibiotik golongan makrolida (eritromisin, klaritomisin) memperkuat efek warfarin.

Sebaliknya, penginduksi enzim seperti karbamazepin, barbiturat, fenitoin (dilaporkan dapat meningkatkan atau menurunkan efek) dan rifampisin, dapat menyebabkan kegagalan terapeutik warfarin. Eritromisin dapat menyebabkan peningkatan kadar lofastatin dalam darah karena eritromisin menghambat aktifitas enzim CYP 3A4 hati.

Yang menarik, makanan kaya protein dianggap menstimulasi enzim hati, sedangkan makanan yang kaya karbohidrat mempunyai efek yang berlawanan. Zat kimia lain, seperti asap rokok dan etanol dapat meningkatkan aktifitas enzim hati. Faktor-faktor ini dapat mempengaruhi eliminasi dan akhirnya juga mempengaruhi keefektifan obat-obat tertentu.

d.      Eliminasi

Obat dieliminasi melalui ginjal denga  filtrasi glomerulus dan sekresi tubuler aktif. Jadi, obat yang mempengaruhi ekskresi obat melalui ginjal dapat mempengaruhi konsentrasi obat lain dalam plasma. Hanya sejumlah kecil obat yang cukup larut dalam air yang mendasarkan ekskresinya melalui ginjal sebagai eliminasi utamanya, yaitu obat yang tanpa lebih dulu dimetabolisme di hati. Gangguan pada proses ini terutama digambarkan dalam interaksi yang mempengaruhi digoksin dan Litium.

Kuinidin, verapamil, dan amiodaron dapat meningkatkan konsentrasi digoksin dalam serum hingga dua kali lipat dengan menghambat klirens ginjal (dan non-ginjal) digoksin. Diuretik thiazida, serta furosemid dan bumetanid dengan efek yang lebih lemah, menguangi ekskresi Litium dengan meningkatkan reabsorbsi Litium dari tubulus proksimal. Interaksi ini dapat menyebabkan keracunan Litium yang serius.

Metotreksat dan obat antiinflamasi nonsteroid (AINS) berkompetisis dalam ekskresi melalui ginjal; penggunaan secara bersamaan obatobat tersebut dapat meningkatkan kadar metotreksat dan meningkatkan risiko toksisitas, namun kombinasi ini tetapa dapat diberikan dengan berhasil di bawah supervisi khusus. Yang perlu diperhatikan tentang interaksi tipe ini adalah tergantung pada jumlah obat dan/atau metabolitnya yang diekskresi melalui ginjal.

Asam lemah dan basa lemah berkompetisi pada bagian sistem transpor tubuler ginjal yang berbeda. Hal ini merupakan dasar penggunaan probenesid untuk meningkatkan konsentrasi penisilin atau sefalosporin dalam darah. Probenesid juga meningkatkan potensi toksisitas metotreksat; simetidina mengurangi ekskresi prokainamid dengan cara yang sama.